Блог

Dec 12, 2023

Ингибитор альдолазы альдометаниб имитирует глюкозное голодание, активируя лизосомальную AMPK.

Природный метаболизм, том 4,

Метаболизм природы, том 4, страницы 1369–1401 (2022 г.) Процитировать эту статью

19 тысяч доступов

10 цитат

76 Альтметрика

Подробности о метриках

Активность 5'-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) обратно коррелирует с клеточной доступностью глюкозы. Когда уровень глюкозы низкий, гликолитический фермент альдолаза не связывается с фруктозо-1,6-бисфосфатом (FBP) и вместо этого подает сигнал об активации лизосомальной AMPK. Здесь мы показываем, что блокирование связывания FBP с альдолазой с помощью небольшой молекулы альдометаниба избирательно активирует лизосомальный пул AMPK и оказывает благотворное метаболическое воздействие на грызунов. Мы идентифицировали альдометаниб при скрининге ингибиторов альдолазы и показали, что он предотвращает связывание FBP с альдолазой, связанной с v-АТФазой, и активирует лизосомальную AMPK, тем самым имитируя клеточное состояние глюкозного голодания. У мышей-самцов альдометаниб вызывает инсулиннезависимый сахароснижающий эффект, не вызывая гипогликемии. Альдометаниб также облегчает ожирение печени и неалкогольный стеатогепатит у самцов грызунов, страдающих ожирением. Более того, альдометаниб продлевает продолжительность жизни и здоровье как у Caenorhabditis elegans, так и у мышей. В совокупности альдометаниб имитирует и использует путь активации лизосомальной AMPK, связанный с голоданием глюкозы, для выполнения физиологических функций и может иметь потенциал в качестве терапевтического средства при метаболических нарушениях у людей.

AMPK является основным регулятором метаболического гомеостаза1,2,3. Он состоит из гетеротримерного комплекса каталитической α-субъединицы и регуляторных β- и γ-субъединиц, среди которых γ-субъединица обеспечивает сайты связывания регуляторных адениннуклеотидов АМФ, АДФ и АТФ, заселенность которых зависит от клеточного соотношения АМФ:АТФ и Соотношения АДФ:АТФ4,5,6,7,8. В зависимости от уровня глюкозы в клетках, а также от энергетического состояния, AMPK регулируется иерархическим пространственно-временным образом9,10,11,12. При падении уровня глюкозы и, следовательно, FBP, но до того, как клеточная энергия становится ограниченной, локализованная в лизосомах AMPK активируется через лизосомальную ось активации13,14. На этой оси недостаток FBP напрямую воспринимается лизосомальной протонной помпой, вакуолярной H+-АТФазой (v-АТФазой)-ассоциированной альдолазой, которая, в свою очередь, блокирует подсемейство временного рецепторного потенциала V (TRPV), локализованного в эндоплазматическом ретикулуме (ER). , преобразуя низкий уровень клеточной глюкозы в низкий сигнал кальция при контакте ЭР-лизосомы14,15. Затем TRPV взаимодействует с v-АТФазой, вызывая реконфигурацию комплекса альдолаза-v-АТФаза, что приводит к ингибированию v-АТФазы15. Таким образом, AXIN использует v-ATPase и связанный с ней Ragulator (состоящий из пяти субъединиц LAMTOR, LAMTOR1-5) в качестве мест стыковки для привязки печеночной киназы B1 (LKB1), вышестоящей киназы AMPK13,16. Это приводит к фосфорилированию AMPK по Thr172 и его активации. Важно отметить, что активация лизосомальной AMPK происходит in vivo при различных физиологических состояниях, таких как голодание и ограничение калорий14,17. Когда уровень клеточной энергии низкий, повышенный уровень AMP вызывает аллостерические изменения в AMPK, что позволяет ему образовывать комплекс с LKB1-связанным AXIN в цитозоле независимо от лизосомального пути, что приводит к активации цитозольного пула AMPK в дополнение к лизосомальный пул9,16. В случае сильного стресса, вызванного такими условиями, как сильное голодание и ишемия, митохондриальная AMPK также активируется независимым от AXIN способом9,18,19. После активации AMPK напрямую фосфорилирует несколько мишеней, ингибируя анаболизм и стимулируя катаболизм, тем самым сводя к минимуму потребление АТФ и стимулируя выработку АТФ для поддержания энергетического гомеостаза1,3. Например, ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС1 и АСС2) являются субстратами AMPK для ингибирования синтеза жирных кислот и стимулирования окисления жирных кислот в условиях глюкозного/энергетического стресса20. AMPK также фосфорилирует белок, связывающий регуляторный элемент стеролового фактора транскрипции (SREBP)-1c, для подавления синтеза жирных кислот на уровне транскрипции21. Кроме того, активность AMPK также способствует ингибированию мишени рапамицинового комплекса 1 (TORC1) и, следовательно, синтеза белка путем фосфорилирования комплекса туберозного склероза и Raptor-субъединицы TORC1 в условиях глюкозного голодания22,23. Помимо блокирования анаболических процессов, AMPK фосфорилирует такие субстраты, как член 1 семейства доменов TBC1 (TBC1D1), чтобы способствовать поглощению глюкозы в скелетных мышцах24,25 и усилению гликолиза26. Кроме того, AMPK способствует аутофагии либо посредством прямого фосфорилирования unc-51-подобной аутофагии, активирующей киназу 1 и Beclin-1, либо посредством ингибирования комплекса TORC127,28,29. AMPK также играет решающую роль в стимулировании митохондриального биогенеза посредством повышения клеточных уровней NAD+ для активации сиртуинов, тем самым способствуя окислительному фосфорилированию и максимизируя эффективность производства АТФ30,31. Роль AMPK в ингибировании TORC1, инициации аутофагии, повышении НАД+ и активации сиртуинов связана с долголетием32. Эти плейотропные действия позволяют предположить, что AMPK является потенциальной терапевтической мишенью для лечения метаболических нарушений, таких как диабет и жировая болезнь печени33,34,35.